Charakterystyka kliniczna i genetyczna pacjentów z Neuribibromatosis Type 1 i Pheochromocytoma

Guz chromochłonny występuje u około 1% pacjentów z nerwiakowłókniakowatością typu 1.1 W związku z tym zakłada się, że mutacje linii zarodkowej w genie NF1 – gen podatności na nerwiakowłókniak typu – są jedną z dziedzicznych przyczyn pheochromocytoma.2.
Biorąc pod uwagę poprzedni brak odpowiednich danych molekularnych, stworzyliśmy i przeanalizowaliśmy rejestr pacjentów z nerwiakowłókniakiem typu i guza chromochłonnego we współpracy z kolegami z 20 ośrodków w Niemczech, innych krajach europejskich i Stanach Zjednoczonych. Porównano wyniki dla pacjentów z nerwiakowłókniakowatością typu z wynikami dla pacjentów z innymi zespołami pokrewnymi pheochromocytoma, w tym z chorobą von Hippel-Lindau (gen podatności, VHL), mnogością endokrynną typu 2 (MEN-2, genem podatności, RET), zespół paraganglioma (gen podatności, SDHD) i zespół paraganglioma 4 (gen podatności, SDHB).
Pacjenci z neurofibromatozą typu i pheochromocytoma zostali dodani do tych w naszym wcześniej opisanym rejestrze pheochromocytoma, 3,4, który został zaktualizowany do lipca 2005 r. Cały rejestr, licząc pacjentów z neurofibromatozą typu 1, obejmuje 565 pacjentów z nadnerczem, nadnercza. brzuszny i nadnerczowo-piersiowy guz chromochłonny. Rejestr ten jest stale aktualizowany; przypadki z Niemiec i Polski centralnej można najlepiej uznać za oparte na liczbie ludności, podczas gdy przypadki (około 10 procent) z innych krajów nie są. Rejestr obejmuje 15 pacjentów ze schorzeniami związanymi z neurofibromatozą typu 1, a dane dotyczące 10 dodatkowych pacjentów z nerwiakowłókniakowatością typu zostały wnio- skowane specjalnie do tego badania. Uwzględniono jedynie pacjentów z objawowymi wskaźnikami, a krewni zostali wykluczeni w celu uniknięcia efektu założycielskiego.
Badanie przesiewowe pod kątem mutacji genu NF1 przeprowadzono w dwóch etapach. W przypadku mutacji intrakonalnych zaprojektowaliśmy nowe pary starterów, aby wykluczyć koamplifikację 36 pseudogenów, o których wiadomo, że są zaangażowane, gdy gen NF1 jest badany pod kątem mutacji. Analizy przeprowadzono z użyciem denaturującej wysokosprawnej chromatografii cieczowej (DHPLC) (system analizy WAVE, Transgenomics). Próbki wykazujące nieprawidłowe wzorce chromatograficzne na DHPLC poddano bezpośredniemu sekwencjonowaniu za pomocą maszyny do sekwencjonowania DNA MegaBACE500 (Amersham Biosciences). Ponadto, poszukiwano dużych delecji przez ilościową reakcję łańcuchową polimerazy w czasie rzeczywistym z detekcją SYBR Green I (SYBR Green PCR Master Mix, Qiagen), jak opisano wcześniej.5.
Tabela 1. Tabela 1. Cechy demograficzne, kliniczne i genetyczne pacjentów z jednym z pięciu zespołów związanych z guzem chromochłonnym. Nie licząc 10 przypadków, które zostały włożone specjalnie do badania, rozpowszechnienie nosicieli NF1 w naszym rejestrze wyniosło 3 procent (15 z 565). Dziewięćdziesiąt dwa procent z 25 pacjentów z neurofibromatozą typu miało mutacje linii zarodkowej. Spektrum obserwowanych mutacji obejmowało missense, kodon stop, mutacje w miejscu splicingu, mikrodelecję i mikroinsertację, a także dużą delecję 57 egzonów. Istotne wyniki badań klinicznych przedstawiono w tabeli 1. 25 pacjentów z neurofibromatozą typu porównano z 31 pacjentami z MEN-2, 75 z chorobą von Hippel-Lindaua, 21 z zespołem 1, 33 z zespołem 4 pacjentów z paragangymomą i 380 z sporadycznie pheochromocytoma Charakterystyka pacjentów z guzem chromochłonnym związanym z neurofibromatozą typu była podobna do charakterystyki pacjentów z sporadycznym guzem chromochłonnym. Istniały znaczące różnice w wieku rozpoznania między grupą z chorobą von Hippel-Lindau a grupą z zespołem przyzwojaków 1; w zakresie wieloogniskowych nowotworów w grupie z MEN-2, grupą z chorobą von Hippel-Lindau i grupą z zespołem paragangymoma 1; oraz w zakresie guzów zewnątrzadrenalenowych w grupie z MEN-2, grupą z chorobą von Hippel-Lindau, zespołem z zespołem przyzwojaka i zespołem z zespołem przyzębia 4.
Pacjenci z neurofibromatozą typu mieli stosunkowo wysokie (ale nie znaczące) rozpowszechnienie złośliwej choroby (12 procent), drugie tylko wśród pacjentów z zespołem 4 przynależności do gardła, którzy mieli mutację linii zarodkowej w genie SDHB (24 procent). Podsumowując, 33 procent wszystkich objawowych pacjentów z guzem chromochłonnym w rejestrze miało mutacje linii zarodkowej w jednym z pięciu genów, w tym NF1.
Birke Bausch, MD
Wiktor Borozdin, Ph.D.
Hartmut PH Neumann, MD
University of Freiburg, 79106 Freiburg, Germany
[email protected] ukl.uni-freiburg.defor European-American Pheochromocytoma Study Group

Dr Neumann jest wspierany przez grant (NE 571 / 5-3) z Deutsche Forschungsgemeinschaft, grant (70-3313-ne1) z Deutsche Krebshilfe oraz grant (LSHC-CT-2005-518200) z Europejskiego Unia.
5 Referencje1. Riccardi VM. Neurofibromatoza von Recklinghausena. N Engl J Med 1981; 305: 1617-1627
Full Text Web of Science MedlineGoogle Scholar
2. Dluhy RG. Pheochromocytoma – śmierć aksjomatu. N Engl J Med 2002; 346: 1486-1488
Full Text Web of Science MedlineGoogle Scholar
3. Luijten M, Wang Y, Smith BT, i in. Mechanizm rozprzestrzeniania wysoce spokrewnionych neurofibromatoz typu (NF1) pseudogenes na chromosomach 2, 14 i 22. Eur J Hum Genet 2000; 8: 209-214
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
4. Neumann HP, Pawlu C, Peczkowska M i in. Wyraźne cechy kliniczne zespołów przynaczyniaków związanych z mutacjami genów SDHB i SDHD. JAMA 2004; 292: 943-951 [Erratum, JAMA 2004; 292: 1686.]
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
5. Borozdin W, Boehm D, Leipoldt M, i in. Delecje SALL4 są częstą przyczyną zespołów Okihiro i acro-nerkowo-ocznych i potwierdzają haploinsuficiency jako mechanizm patogenetyczny. J Med Genet 2004; 41: e113-e113
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
(70)
[patrz też: operacja na zaćmę cena, siłownie plenerowe, choroby stawów objawy ]
[hasła pokrewne: zwierzęta modyfikowane genetycznie, jak namówić alkoholika na leczenie, caloricontrol ]