Dazatynib w immunocytachopodobnych chromosomach pozytywnych pod względem Imatynibu ad 7

W panelu C region BCR-ABL amplifikowano za pomocą RT-PCR z próbek krwi obwodowej otrzymanych od Pacjenta 27 przed rozpoczęciem dazatynibu i w trzech punktach czasowych podczas terapii. Mutację T315I wykrywano przez utratę unikalnego miejsca trawienia restrykcyjnego DdeI, co zmienia rozmiar fragmentu DNA. Plazmid BCR-ABL typu dzikiego i T315I są włączone jako kontrole. Z 84 badanych pacjentów 60 (71 procent) wykryło mutacje BCR-ABL w punkcie wyjściowym (Figura 2B). Mutacje BCR-ABL u 56 z tych 60 pacjentów opisano wcześniej w związku z opornością na imatynib, ale u 4 pacjentów wykryto nowe mutacje BCR-ABL w domenie kinazy (Tabele 3 i 4 Dodatku Uzupełniającego). Udział tych mutacji w oporności na imatynib będzie musiał być oceniony in vitro i potwierdzony w innych izolatach klinicznych.
Odpowiedź hematologiczną i cytogenetyczną obserwowano szeroko we wszystkich genotypach BCR-ABL, z wyjątkiem T315I, pojedynczej mutacji przewidzianej do nadawania oporności krzyżowej na dazatynib i imatynib w badaniach przedklinicznych.14,18 U dwóch pacjentów, którzy nie mieli odpowiedzi na leczenie, ta mutacja była dominującym genotypem wstępnego leczenia i była jednym z czterech odrębnych subklonów opornych na imatynib wykrytych w punkcie wyjściowym u trzeciego pacjenta, który nie miał odpowiedzi. Ten przypadek jest szczególnie interesujący, ponieważ trzy klony eksprymujące allele BCR-ABL F359V, M244V i G250E, z których wszystkie przewidywały zachowanie wrażliwości na dazatynib na podstawie badań przedklinicznych, były stopniowo wygaszane przez 60 dni leczenia (Figura 2C). ). W przeciwieństwie do tego klon T315I, który początkowo stanowił niewielką część populacji opornej na imatynib, ulegał rozszerzeniu podczas terapii i był jedynym klonem wykrywanym przy nawrocie klinicznym. Czwarty pacjent miał również progresję choroby z T315I, ale mutacja nie została wykryta wśród 10 klonów zsekwencjonowanych przed leczeniem dazatynibem.
Dyskusja
Imatinib może wytwarzać trwałą cytogenetyczną remisję z minimalnymi efektami toksycznymi w większości przypadków przewlekłej fazy CML.5. Jeszcze inne terapie są wyraźnie potrzebne, aby stawić czoła rosnącemu problemowi nawrotu. Szczegółowe zrozumienie molekularnych podstaw oporności na imatynib, głównie w wyniku mutacji w genie BCR-ABL, doprowadziło do oceny dasatinibu. Niektóre mutacje oporności na imatynib kodują substytucje aminokwasowe w domenie kinazy BCR-ABL w resztach, które bezpośrednio kontaktują się z imatinibem. Częstsze są mutacje, które zmieniają elastyczność domeny kinazy BCR-ABL i destabilizują specyficzną nieaktywną konformację, z którą wiąże się imatynib. 21 Dazatynib wiąże się z domeną kinazy ABL w sposób odmienny od imatinibu i tym samym zachowuje aktywność wobec prawie wszystkich imatinibów. mutacje opornościowe (rysunek 2A). Oprócz mutacji punktowych amplifikacja genu BCR-ABL wiąże się z nawrotem związanym z imatinibem w zaawansowanej fazie CML.11 W niektórych przypadkach wiązano również szlaki niezależne od BCR-ABL.22,23
Nasze wyniki wskazują, że dazatynib wykazuje kliniczną aktywność we wszystkich stadiach opornego na imatynib CML i Ph-dodatniego ALL, w tym oporności spowodowanej mutacją genu BCR-ABL. Ponadto korelacja genotypu BCR-ABL z kliniczną odpowiedzią na dasatynib odzwierciedla przewidywania z badań przedklinicznych, ponieważ żaden z trzech pacjentów z mutacją T315I, która została wykryta przed leczeniem, nie miał odpowiedzi na dazatynib.
Oprócz indukcji remisji u pacjentów z szerokim zakresem mutacji BCR-ABL opornych na imatynib, dazatynib wykazywał aktywność u pacjentów, którzy otrzymywali niewielką lub żadną cytogenetyczną korzyść z imatynibu.
[patrz też: piramida zdrowia dla dzieci, choroby stawów objawy, dyżury aptek olecko ]
[patrz też: uchyłek zenkera, siłownie plenerowe, apteka internetowa rzeszów ]