Dazatynib w immunocytachopodobnych chromosomach pozytywnych pod względem Imatynibu

Inhibitor kinazy tyrozynowej BCR-ABL imatinib jest skuteczny w białaczkach pozytywnych pod względem chromosomu Philadelphia (Ph-dodatnich), ale występuje nawrót, głównie w wyniku wzrostu subklików białaczkowych z mutacjami BCR-ABL opornymi na imatynib. Ocenialiśmy dasatinib, inhibitor BCR-ABL, który jest ukierunkowany na większość mutacji BCR-ABL opornych na imatynib, u pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową (CML) lub ostrą białaczką limfoblastyczną (ALL). Metody
Pacjenci z różnymi fazami CML lub z ALL ze stężeniem Ph, którzy nie byli tolerancyjni lub byli oporni na imatinib, zostali włączeni do badania fazy zwiększania dawki. Dazatynib (15 do 240 mg na dobę) podawano doustnie w czterotygodniowych cyklach leczenia, raz lub dwa razy dziennie.
Wyniki
Pełną odpowiedź hematologiczną uzyskano u 37 z 40 pacjentów z przewlekłą CML w fazie przewlekłej, a główne odpowiedzi hematologiczne zaobserwowano u 31 z 44 pacjentów z CML z fazą 5 przyspieszoną, CML z przełomem z powodu przełomu lub z ALL ze stopniem Ph-dodatnim. W tych dwóch fazach częstość odpowiedzi cytogenetycznej wynosiła odpowiednio 45% i 25%. Odpowiedzi utrzymywały się u 95 procent pacjentów z chorobą przewlekłą i u 82 procent pacjentów z chorobą o przebiegu przyspieszonym, z medianą czasu obserwacji odpowiednio ponad 12 miesięcy i 5 miesięcy. Prawie wszyscy pacjenci z przełomem limfatycznym i alloplazmą ALL mieli nawrót w ciągu sześciu miesięcy. Odpowiedzi pojawiły się wśród wszystkich genotypów BCR-ABL, z wyjątkiem mutacji T315I, która nadaje oporność zarówno na dazatynib, jak i imatinib in vitro. Mielosupresja była powszechna, ale nie ograniczająca dawki.
Wnioski
Dasatinib wywołuje odpowiedź hematologiczną i cytogenetyczną u pacjentów z CML lub Ph-dodatnim ALL, którzy nie tolerują lub są oporni na imatinib. (Numer ClinicalTrials.gov, NCT00064233.)
Wprowadzenie
Animacja
Aktywność inhibitora kinazy ABL dazatynibu w białaczce pozytywnej wobec chromatyny Philadelphia opornej na imatynib. (00:24)
Przewlekła białaczka szpikowa (CML) jest związana z translokacją chromosomalną, która produkuje chromosom Philadelphia (Ph). Ten gen fuzyjny koduje białko chimeryczne, BCR-ABL, które jest związane z niekontrolowaną aktywnością kinazy tyrozynowej ABL i może rekapitulować cechy CML w modelach laboratoryjnych.2 Imatinib, dostępny doustnie inhibitor kinazy ABL, może wywoływać remisję hematologiczną i cytogenetyczną we wszystkich stadiach CML, a także w ostrą białaczce limfoblastycznej (ALL) z minimalną toksycznością. 3,3,4 Imatinib jest teraz terapia pierwszego rzutu dla nowo zdiagnozowanej CML.5
Jednak oporność na imatinib staje się coraz ważniejsza. 66,7 Ponadto prawie wszyscy pacjenci z przewlekłą fazą CML mają przetrwałą chorobę, mierzalną przez reakcję łańcuchową polimerazy (PCR) i wskazującą na rezerwuar resztkowych komórek białaczkowych, które mogą być źródłem nawrotu choroby. .8-10 Nawrót podczas leczenia imatynibem jest najczęściej spowodowany przez mutacje w domenie kinazy BCR-ABL, które zakłócają wiązanie imatynibu.
Dasatinib (BMS-354825, Bristol-Myers Sąuibb) jest doustnie dostępnym inhibitorem kinazy ABL, który różni się od imatynibu pod tym względem, że może wiązać się zarówno z aktywną, jak i nieaktywną konformacją domeny kinazy ABL.14-16 Dazatynib hamuje również wyraźne spektrum kinazy, które pokrywają się z szeregiem kinaz, które hamuje imatynib.17 Ponieważ ma mniej rygorystyczne wymagania co do wiązania niż imatinib, dazatynib wykazuje aktywność wobec wielu mutacji BCR-ABL opornych na imatynib kinazy.
[przypisy: ile kosztują badania wysokościowe, lutinus cena, siłownie plenerowe ]
[patrz też: cezal kraków, koam skoczów, lutinus cena ]