Hamowanie ACAT i progresja miażdżycy tętnic wieńcowych

Nissen i in. (Wydanie z 23 marca) raport z badania ACAT oceniającego leczenie wewnątrznaczyniowe (ACTIVATE), w którym pacjenci z chorobą wieńcową leczono enzymem acylo-koenzym A: inhibitor acylotransferazy cholesterolowej (ACAT), paktimibem, w celu oceny potencjału korzystnego leczenia. wpływ na miażdżycę tętnic wieńcowych. Uważamy, że zawiłe wnioski autorów, że hamowanie ACAT nie jest skuteczną strategią ograniczania miażdżycy i że takie leczenie może promować aterogenezę, jest przedwczesne.
Jak wskazano w artykule, istnieją dwa typy ACAT (ACAT1 i ACAT2), które mają różne role fizjologiczne. Badania na zwierzętach wykazały, że hamowanie ACAT1 (w makrofagach) może być szkodliwe, 2,3 podczas gdy hamowanie ACAT2 (w jelicie cienkim i wątrobie) jest miażdżycowe przez obniżenie poziomów estrów cholesterolu w osoczu.4,5 Pactimibe to podobno nieselektywny czynnik, a autorzy nie przedstawiają żadnych dowodów na to, że dzienna dawka 100 mg hamowała ACAT2. W rzeczywistości traktowanie to nie miało wpływu na poziomy cholesterolu w osoczu, co sugeruje, że hamowanie ACAT2 było niewystarczające.
Uważamy, że ława przysięgłych nadal nie działa w odniesieniu do specyficznego hamowania ACAT2. Badania mające na celu sprawdzenie hamowania ACAT2 u ludzi są potrzebne do ustalenia, czy strategia ta zmniejsza miażdżycę.
Lawrence L. Rudel, Ph.D.
Wake Forest University Health Sciences, Winston-Salem, NC 27157
Robert V. Farese, Jr., MD
Gladstone Institute of Cardiovascular Disease, San Francisco, CA 94158
[email protected] ucsf.edu
5 Referencje1. Nissen SE, Tuzcu EM, Brewer HB, i in. Wpływ hamowania ACAT na postęp miażdżycy naczyń wieńcowych. N Engl J Med 2006; 354: 1253-1263
Full Text Web of Science MedlineGoogle Scholar
2. Accad M, Smith SJ, Newland DL, i in. Masywna ksenomatoza i zmieniony skład zmian miażdżycowych u myszy z hiperlipidemią bez acylotransferazy acylowej CoA: cholesterol 1. J Clin Invest 2000; 105: 711-719
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
3. Fazio S, Major AS, Swift LL, i in. Zwiększona miażdżyca u myszy pozbawionych receptora LDL pozbawionych ACAT1 w makrofagach. J Clin Invest 2001; 107: 163-171
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
4. Willner EL, Tow B, Buhman KK i in. Niedobór acylo-CoA: acylotransferaza cholesterolowa 2 zapobiega miażdżycy u myszy z niedoborem E apolipoproteiny. Proc Natl Acad Sci USA 2003; 100: 1262-1267
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
5. Lee RG, Kelley KL, Sawyer JK, Farese RV Jr, Parks JS, Rudel LL. Estry cholesterolu w osoczu dostarczane przez acylotransferazę lecytynową: cholesterolową i acylo-koenzymiczną: acylotransferaza cholesterolowa 2 mają przeciwny potencjał miażdżycowy. Circ Res 2004; 95: 998-1004
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
Odpowiedź
Dr Nissen odpowiada: Moi koledzy i ja bardzo starannie zwróciliśmy uwagę, że inne inhibitory ACAT mogą zostać pomyślnie opracowane, ale ostrzegają, że jeśli inne leki z tej klasy są badane u pacjentów z chorobą wieńcową, powinny istnieć uzasadnione dowody na to, że ich działanie biologiczne różnią się od pactimibe Badania kliniczne innych inhibitorów ACAT będą wymagać ostrzeżeń w formularzu świadomej zgody i ścisłego monitorowania przez niezależną radę monitorującą dane i bezpieczeństwo.
Celowo nie sugerowaliśmy, że dalsze badania były nieodpowiednie. Przy ścisłym monitorowaniu uważamy, że dodatkowe próby inhibitorów ACAT2 można przeprowadzić etycznie. Jesteśmy jednak bardzo wątpliwe, aby udało się stworzyć udanego agenta. Zgodnie z naszą wiedzą, żaden inhibitor ACAT podawany w żadnej dawce nie był związany z obniżeniem poziomu cholesterolu u ludzi. W rzeczywistości, paktymib hamował ACAT2 w dawce 100 mg stosowanej w badaniu ACTIVATE, a avasimib hamował ACAT2 w badaniu Avasimibe i progresji zmian w badaniu ultrasonograficznym (A-PLUS), ale żaden z tych środków nie obniżał cholesterolu.1 W związku z tym uważamy, że twórcom terapii w leczeniu miażdżycy najlepiej służyć przez szukanie gdzie indziej udanych podejść.
Steven E. Nissen, MD
Cleveland Clinic Foundation, Cleveland, OH 44195
[email protected] org
Odniesienie1. Tardif JC, Gregoire J, L Allier PL, i in. Wpływ acylo-koenzymu A: inhibitor acylotransferazy cholesterolowej na stan zapalny miażdżycy u człowieka. Circulation 2004; 110: 3372-3377
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
(6)
[przypisy: stollido kłodzko, rejs rypin, twp wyszków ]