HER2 Mutacja i odpowiedź na terapię trastuzumabem w niedrobnokomórkowym raku płuc

Trastuzumab jest monoklonalnym przeciwciałem przeciwko HER2, należącym do rodziny receptorów naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR), który poprawia wynik HER2-dodatniego raka piersi.1 Przedkliniczne dane wykazały, że trastuzumab jest skuteczny w niedrobnokomórkowym raku płuc, z dodatkowymi lub synergistycznymi działaniami z różnymi czynnikami cytotoksycznymi. Jednak próby trastuzumabu lub innych środków skierowanych przeciwko HER2, takich jak pertuzumab, nie wykazały korzyści klinicznych w niedrobnokomórkowym raku płuc po podaniu w monoterapii lub w skojarzeniu z chemioterapią.2
W tych badaniach status HER2 oceniano za pomocą analizy immunohistochemicznej, metody, która nie jest optymalna.3 Ponadto, kilku pacjentów, których nowotwory miały amplifikację genu HER2 i którzy byli leczeni trastuzumabem, miało odpowiedź na trastuzumab.2 Ostatnio mutacje aktywujące w HER2 zostały zgłoszone w raku gruczołowym płuc, oferując potencjał terapii ukierunkowanej na zmienione białko4. Tutaj, opisujemy przypadek 60-letniej kobiety niepalącej z przerzutowym gruczolakorakiem płuc, który reaguje na trastuzumab.
Ryc. 1. Ryc. 1. Odpowiedź na Trastuzumab u pacjenta z niedrobnokomórkowym rakiem płuc. Gruczolakorak płuca prawego rozpoznano w sierpniu 2002 r. Po niecałkownej resekcji chirurgicznej pacjentowi podano trzy cykle leczenia gemcytabiną cisplatyną i radykalną radioterapią. Przerzuty do płuc wykryto w lipcu 2003 r., A cztery kursy gemcytabiny-cisplatyny podano, co spowodowało pięciomiesięczną stabilizację choroby. W marcu 2004 r. Pacjent otrzymał sześć cykli docetakselu (75 mg na metr kwadratowy powierzchni ciała co 21 dni) bez dowodów na odpowiedź. W listopadzie 2004 r. Tomografia komputerowa klatki piersiowej wykazała progresję choroby i rozpoczęto leczenie gefitinibem (250 mg na dobę). Mimo, że postępująca choroba została zweryfikowana dwa miesiące później, gefitynib był kontynuowany z powodu objawowej poprawy i braku lepszej terapii. W czerwcu 2005 r. Status HER2-dodatni na FISH (panel A) i brak standardowego leczenia doprowadziły do propozycji leczenia za pomocą tygodniowego trastuzumabu (w dawce 2 mg na kilogram) i paklitakselu (w dawce 60 mg na metr kwadratowy). W tym czasie CT klatki piersiowej wykazywało liczne przerzuty do płuc (Panel B), a poziom antygenu rakowo-płodowego (CEA) wynosił 44 ng na mililitr. Po dwóch miesiącach terapii trastuzumabem CT klatki piersiowej wykazało częściową odpowiedź (panel C), a poziom CEA wyniósł 12 ng na mililitr. Ocena choroby przeprowadzona po dodatkowych dwóch miesiącach wykazała prawie całkowite zniknięcie przerzutów do płuc (panel D), a poziom CEA wyniósł 1,4 ng na mililitr. Sekwencjonowanie genu HER2 (Panel E) wykazało obecność mutacji eksonu 20. Pary bazowe 2327-2329 zawierają wkładkę podstaw TAT; Para zasad 2326 jest transwersją od G do T. Ta mutacja powoduje zastąpienie glicyny aminokwasem 776 leucyną i wstawienie cysteiny.
Choroba pacjenta była oporna lub oporna na leczenie cisplatyną, taksanem i inhibitorem kinazy tyrozynowej. Fluorescencyjna hybrydyzacja in situ (FISH) próbki nowotworu, która została zebrana w czasie pierwotnej diagnozy, wykazała zwiększoną liczbę kopii genów EGFR i HER2 (Figura 1A) .5 Pacjent był leczony cotygodniowym trastuzumabem (w dawce 2 mg na kilogram masy ciała) i paklitakselem (w dawce 60 mg na metr kwadratowy powierzchni ciała) Po dwóch miesiącach tej terapii skojarzonej wykryto częściową odpowiedź (Figura 1B i 1C) i potwierdzono po dodatkowych dwóch miesiącach (Figura 1D). Sekwencjonowanie DNA przeprowadzone na tej samej tkance analizowanej przez FISH wykryło mutację eksonu 21 EGFR (A859T) i mutację eksonu 20 HER2 (G776L) (Figura 1E).
Mutacja HER2 była podobna do tej opisanej uprzednio4. Oporność na leczenie inhibitorem kinazy tyrozynowej w przypadku wszystkich cech klinicznych i biologicznych wskazujących na wrażliwość na takie leczenie i odpowiedź na trastuzumab sugerują, że przyrost genomu HER2 i mutacja są przeżycie komórek nowotworowych u niektórych pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc.
Federico Cappuzzo, MD
Szpital Bellaria, 40139 Bolonia, Włochy
federico. [email protected] bo.it
Lynne Bemis, Ph.D.
Marileila Varella-Garcia, Ph.D.
Colorado Cancer Center, Aurora, CO 80045
5 Referencje1. Romond EH, Perez EA, Bryant J, i in. Trastuzumab z uzupełniającą chemioterapią w leczeniu operacyjnego raka piersi HER2. N Engl J Med 2005; 353: 1673-1684
Full Text Web of Science MedlineGoogle Scholar
2. Gatzemeier U, Groth G, Butts C, i in. Randomizowana faza II badania gemcytabiny-cisplatyny z trastuzumabem lub bez niego w niedrobnokomórkowym raku płuc HER2-dodatnim. Ann Oncol 2004; 15: 19-27
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
3. Hirsch FR, Varella-Garcia M, Franklin WA, i in. Ocena amplifikacji genu HER-2 / neu i ekspresji białka w niedrobnokomórkowym raku płuca. Br J Cancer 2002; 86: 1449-1456
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
4. Shigematsu H, Takahashi T, Nomura M, i in. Mutacje somatyczne domeny kinazy HER2 w gruczolakoraku płuca. Cancer Res 2005; 65: 1642-1646
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
5. Cappuzzo F, Hirsch FR, Rossi E, i in. Epidemialny czynnik wzrostu receptora genu i białka oraz wrażliwość na gefitynib w niedrobnokomórkowym raku płuc. J Natl Cancer Inst 2005; 97: 643-655
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
(119)
[patrz też: caloricontrol, mrt test, mleko z orzechów laskowych ]