Mutacje somatyczne w genie Connexin 40 (GJA5) w migotaniu przedsionków ad 8

Czwarty pacjent miał wariant sekwencji linii zarodkowej. Pacjenci ci mieli wczesny wiek z początkiem migotania przedsionków, a badania kliniczne wykluczyły współistniejącą zastawkową lub nadciśnieniową chorobę serca. Mechanizmy molekularne prowadzące do mozaiki tkanek obejmują chimeryzm lub spontaniczną mutację w linii komórek progenitorowych. W naszym badaniu wykluczono możliwość chimeryzmu, ponieważ próbki tkanki sercowej (zawierające zmutowane komórki) i limfocyty od tego samego pacjenta miały identyczne polimorficzne markery DNA (dane nie przedstawione). Dlatego, ponieważ komórki mięśnia sercowego nie dzielą się, mozaikowatość somatyczna w tkance sercowej musiała być wynikiem mutacji somatycznej we wczesnej komórce progenitorowej mięśnia sercowego podczas embriogenezy.
Nasze wyniki są poparte znalezieniem Lermana i in. somatycznej mutacji Gai2 podjednostki białka G w tkance sercowej, która spowodowała arytmię.24 Podobnie jak w naszych odkryciach, mutację zidentyfikowano tylko w tkance sercowej i nie było jej w obwodowych limfocytach. Con mozaikowo-tkankowy mozaikowatość jako substrat dla arytmii serca wykazano również u chimerycznych myszy koneksyny-43.25 Chimeryczne myszy z rozrzedzoną ekspresją koneksyny 43 w mięśniu sercowym miały dyskretne obszary opóźnienia przewodzenia, które przypuszczalnie były odpowiedzialne za obserwowane rektrantowe arytmie serca w tych przypadkach. zwierzęta.25 Dane te potwierdzają, że tkankowy mozaikowanie koneksyny 40 może być przyczyną arytmii przedsionkowych u ludzi.
Funkcjonalne znaczenie zidentyfikowanych mutacji zostało potwierdzone w eksperymentach lokalizacji białek, poprzez immunobarwienie tkanki przedsionkowej od pacjentów oraz w zapisach elektrofizjologicznych sprzężenia komórki i komórki za pośrednictwem połączeń szczelinowych. Immunobarwienie tkanki przedsionkowej od pacjentów z substytucjami Pro88 . Ser i Gly38 . Asp potwierdziło retencję wewnątrzkomórkowej koneksyny 40 i nieprawidłowe tworzenie połączeń z przerwą w mozaikach, co było zgodne z mutacją somatyczną w subpopulacji komórek. Wydaje się, że wariant Ala96 . Ser spowodował montaż połączeń szczelinowych pomiędzy sąsiednimi komórkami; jednak te sparowane komórki konsekwentnie wykazywały nieobecność lub słabe sprzężenie elektryczne w komórce. Koekspresja zmutowanej i dzikiego typu koneksyny 40 w oocytach ksenopla znacząco upośledziła funkcjonalne sprzężenie komórka-komórka, potwierdzając, że zmutowana koneksyna 40 działa jako dominujący negatywny inhibitor aktywności koneksyny 40 typu dzikiego. Ponieważ koneksyna 43 jest eksprymowana w tkance przedsionkowej oprócz koneksyny 40, a dowody sugerują, że koneksyna 40 i koneksyna 43 mogą tworzyć kanały heteromeryczne, 26 potwierdziliśmy, że zmutowana koneksyna 40 również hamuje funkcjonalne sprzęganie koneksyny typu dzikiego 43. Tak więc, defekty genetyczne w GJA5 może wywoływać utratę funkcji za pomocą dwóch mechanizmów: albo upośledzony transport koneksyny i zespół łączenia szczelin na powierzchni komórki albo hamowanie sprzężenia elektrycznego komórki-komórki.
Substytucję Pro88 . Ser stwierdzono u dwóch niespokrewnionych pacjentów. Interesujące jest to, że tę substytucję zidentyfikowano w koneksinie 32 i koneksynie 50, w których wykazano, że powoduje ona dominująco dziedziczoną chorobę Charcota-Marie-Tootha i kataraktę, odpowiednio 16-20. Jeszcze bardziej interesujący jest fakt, że to samo Pro88 . Substytucja Ser została zidentyfikowana w naturalnie występującym szczepie Caenorhabditis elegans, który ma nieprawidłowe sprzężenie elektryczne w miocytach i fenotyp nieskoordynowanej lokomocji.27,28 Jest to przykład mutacji genetycznej w rodzinie genów związanej z trzema różnymi chorobami w ludzi, oprócz fenotypu choroby u gatunków bezkręgowców
[przypisy: seminogram kraków, stomatolog na nfz lublin, dyżury aptek olecko ]
[patrz też: stollido kłodzko, każda tabletka aspiryny zawiera 500 mg kwasu acetylosalicylowego, dyskobol szczecin ]