Mutacje somatyczne w genie Connexin 40 (GJA5) w migotaniu przedsionków czesc 4

Wysoki stopień homologii sekwencji różnych gatunków zidentyfikowanych mutacji występuje na poziomie zarówno DNA jak i białka (Panel F). Zachowane w wysokim stopniu obszary transbłonowe są zacienione. Tabela 2. Tabela 2. Klony Connexin 40 od pacjentów z mutacjami somatycznymi. Zidentyfikowaliśmy cztery nowe mutacje heterozygotyczne w GJA5 u 4 z 15 pacjentów z idiopatycznym migotaniem przedsionków (Tabela 1). Mutacje były w wysoce konserwatywnych domenach obejmujących transmembranę białka koneksyny 40 (Figura 1A). Mutacja 262C . T, przewidująca podstawienie seryny dla proliny w kodonie 88 (Pro88 . Ser), zidentyfikowano u dwóch pacjentów (Figura 1B). Dodatkowy pacjent miał dwie nierównoległe mutacje, określone przez subklonowanie, w wyniku których podstawienia Met163 . Val (487A . G) i Gly38 . Asp (113G . A) (odpowiednio Figura 1C i 1D). Mutacje te wykryto w genomowym DNA i RNA wyizolowanym z próbek tkanki sercowej. Jednak zsekwencjonowany DNA z limfocytów z tych trzech pacjentów nie wykazał oznak mutacji, co wskazuje na somatyczne źródło defektów genetycznych (Tabela 2). Reszta Pro88, znajdująca się w drugiej domenie transbłonowej koneksyny 40, jest ewolucyjnie konserwowana w koneksynach ssaków i danio pręgowanego (Figura 1F). Identyczne podstawienie Pro88 . Ser w koneksinie 32 i koneksinie 50, powodujące odpowiednio dziedziczoną chorobę Charcota-Marie-Tootha i zaćmę, odnotowano w pięciu niepowiązanych rodzinach. 16-20 Podobnie, substytucje Met163 w koneksinie 26 były powiązane z dziedziczną głuchotą.21,22
Sercowo-tkankowe próbki od czwartego pacjenta miały mutację 286G . T, przewidując podstawienie Ala96 . Ser (Figura 1E). Ten wariant sekwencji zidentyfikowano również w DNA limfocytów, co wskazuje na pochodzenie linii zarodkowej. Geny GJA5 od członków najbliższej rodziny pacjenta zostały zsekwencjonowane. Wariant był nieobecny u trójki rodzeństwa i żony pacjenta, ale był obecny w jego dwóch synach, którzy nie mieli historii migotania przedsionków. Jednak w elektrokardiografii powierzchniowej synowie nosicieli mieli nienormalnie przedłużony czas trwania załamka P (> 120 ms), znanego predyktora migotania przedsionków23 (ryc. w dodatkowym dodatku, dostępny z pełnym tekstem tego artykułu na stronie www.nejm. org). Wariant zidentyfikowano również w DNA limfocytów od jednego 48-letniego kontrolnego osobnika (częstość populacyjna 0,6%). Konieczna będzie długotrwała obserwacja bezobjawowych osób niosących allel kodujący Ser96 w celu potwierdzenia jej znaczenia klinicznego.
Sekwencjonowaliśmy także GJA1 (który koduje koneksynę 43) z próbek tkanki serca. Nie zidentyfikowano mutacji regionu kodującego. Aby ocenić częstość występowania mutacji GJA5 u losowo wybranych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków, zsekwencjonowaliśmy DNA wyizolowany z limfocytów od 20 takich pacjentów. Nie zidentyfikowano mutacji regionu kodującego, co sugeruje, że częstość występowania defektów GJA5 jest niższa w bardziej przypadkowej populacji pacjentów z migotaniem przedsionków niż w bardziej specyficznej podgrupie pacjentów z idiopatycznym migotaniem przedsionków lub że specyficzne tkankowo analizy genetyczne są potrzebne do dokładniej zmierzyć rozpowszechnienie.
Porównanie międzygatunkowe koneksyny 40 wykazuje ponad 80% homologię pomiędzy sekwencjami DNA i aminokwasów, odzwierciedlającą ewolucyjną konserwację struktur genu GJA5 i białka 40 koneksyny (Figura 1F)
[patrz też: testy osobowości i temperamentu, nfz skierowania do sanatorium zwroty, mrt test ]
[hasła pokrewne: cezal kraków, koam skoczów, lutinus cena ]