Mutacje somatyczne w genie Connexin 40 (GJA5) w migotaniu przedsionków

Migotanie przedsionków jest najczęstszym typem zaburzeń rytmu serca i najczęstszą przyczyną powikłań sercowo-naczyniowych, zwłaszcza udaru. Koneksyna 40 o strukturze szczeliny międzykomórkowej jest ekspresjonowana selektywnie w miocytach przedsionkowych i pośredniczy w skoordynowanej aktywacji elektrycznej przedsionków. Postawiliśmy hipotezę, że idiopatyczne migotanie przedsionków ma podłoże genetyczne i że specyficzne tkankowo mutacje w GJA5, genie kodującym koneksynę 40, mogą predysponować przedsionki do fibrylacji. Metody
Sekwencjonowaliśmy GJA5 z genomowego DNA wyizolowanego z wyciętej tkanki serca i limfocytów obwodowych od 15 pacjentów z idiopatycznym migotaniem przedsionków. Zidentyfikowane mutacje GJA5 transfekowano do linii komórkowej z niedoborem złącza, aby ocenić ich funkcjonalny wpływ na transport białka i międzykomórkowe sprzężenie elektryczne.
Wyniki
Cztery nowe heterozygotyczne mutacje missense zostały zidentyfikowane u 4 z 15 pacjentów. U trzech pacjentów mutacje znaleziono w próbkach tkanki sercowej, ale nie w limfocytach, co wskazuje na somatyczne źródło defektów genetycznych. U czwartego pacjenta wariant sekwencji wykryto zarówno w tkance sercowej, jak i limfocytach, co sugeruje pochodzenie linii zarodkowej. Analiza ekspresji zmutowanych białek wykazała zaburzony wewnątrzkomórkowy transport lub zmniejszone międzykomórkowe sprzężenie elektryczne.
Wnioski
Mutacje w GJA5 mogą predysponować pacjentów do idiopatycznego migotania przedsionków poprzez upośledzenie zespołu szczelinowego lub połączenia elektrycznego. Nasze dane sugerują, że powszechne choroby uważane tradycyjnie za idiopatyczne mogą mieć podłoże genetyczne, a mutacje są ograniczone do chorej tkanki.
Wprowadzenie
Migotanie przedsionków charakteryzuje się szybką, nieregularną aktywacją elektryczną mięśnia sercowego przedsionka, czego skutkiem jest utrata skutecznej kurczliwości, zwiększone prawdopodobieństwo powstania skrzepu i zwiększone ryzyko udaru.1 Szybka aktywność przedsionkowa może być prowadzona do komór w pogorszeniu funkcji serca. Oprócz powodowania znacznej chorobowości, migotanie przedsionków zwiększa ryzyko śmierci niezależne od współistniejących czynników ryzyka.2 W Stanach Zjednoczonych ponad 2 miliony dorosłych cierpi na migotanie przedsionków, a częstość ich występowania wzrasta wraz z wiekiem (5,9% wśród osób starszych niż 65 lat) .3 Zatem obciążenie społeczno-ekonomiczne związane z zarządzaniem tą chorobą jest znaczne.4
Badania nad molekularną patogenezą migotania przedsionków skupiły się na rodzinnych postaciach choroby. Niedawno mutacja w KCNQ1, genie kanału potasowego, również zaangażowanego w postać zespołu długiego QT, została zidentyfikowana jako molekularna podstawa autosomalnego dominującego migotania przedsionków w rodzinie z Chin5. Dwie dodatkowe rodziny z autosomalnym dominującym przedsionkiem zidentyfikowano fibrylację, a loci zmapowano do 10q22-q24 i 6p14-p16.6,7. Nie zidentyfikowano jednak genu przyczynowego. Chociaż badanie rzadkich, rodzinnych postaci migotania przedsionków może dostarczyć wglądu w szlaki molekularne zaangażowane w te wybiórcze przypadki choroby, zidentyfikowane defekty genetyczne mogą nie być reprezentatywne dla patogenezy w bardziej powszechnej, niezwiązanej z nią postaci.
Idiopatyczne formy choroby nie są tradycyjnie uważane za genetyczne
[podobne: siłownie plenerowe, jak namówić alkoholika na leczenie, https przegladarka skierowan ]
[hasła pokrewne: https przegladarka skierowan, ile kosztują badania wysokościowe, nfz skierowania do sanatorium zwroty ]