Nilotynib w CML z imatinibem i pozytywnym chromosomem Philadelphia ALL ad 7

Zalecana dawka nilotynibu do badań fazy 2 wynosi 400 mg dwa razy na dobę, przy możliwej zwiększeniu dawki do 600 mg dwa razy na dobę u pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią. Nilotynib ma okres półtrwania w surowicy wynoszący 15 godzin, a zatem początkowo podawano go w pojedynczej dawce dziennej. Jednak w tym schemacie obserwowano nasycenie poziomów w surowicy w dawkach od 400 do 1200 mg na dobę. Gdy schemat został zmodyfikowany do schematu dwa razy dziennie, odnotowano wzrost od 50 do 80 procent w szczytowym stężeniu w surowicy i w poziomach w obszarze pod krzywą stężenie-czas przy tej samej całkowitej dziennej dawce nilotynibu (Figura 1). W stanie stacjonarnym w dawkach 400 mg i 600 mg dwa razy na dobę zaobserwowano znaczące zmniejszenie fosforylacji AKT, CRKL, STAT1 i STAT5 w porównaniu z poziomami wyjściowymi.
Częstość odpowiedzi hematologicznej u pacjentów z opornością na imatynib wynosiła 75 procent u pacjentów z fazą przyspieszoną i 39 procent u pacjentów z fazą blastyczną. Współczynniki odpowiedzi cytogenetycznej w tych dwóch fazach wynosiły odpowiednio 55 procent i 27 procent. Wskaźnik całkowitej odpowiedzi hematologicznej u pacjentów z CML w fazie przewlekłej wynosił 92 procent, a odsetek całkowitej odpowiedzi cytogenetycznej wynosił 35 procent. Choroba wszystkich tych pacjentów była oporna na imatinib (mediana dawki, 800 mg).
Mutacje w genie kodującym kinazę ABL, mechanizm oporności na imatynib, stwierdzono u 45 procent pacjentów. W tym badaniu częstość odpowiedzi była podobna u pacjentów zi bez takich mutacji. Dwóch pacjentów z mutacją T315I nie otrzymało odpowiedzi na nilotynib, zgodnie z przewidywaniami z badań przedklinicznych.11,12 Wyniki te sugerują, że nilotynib może przezwyciężyć oporność na imatynib związany z mutacją.
Nasze wyniki u pacjentów z ALL z genem dodatnim F, którzy nie mieli odpowiedzi na imatinib sugerują, że nilotynib ma ograniczoną skuteczność w tej podgrupie, ponieważ tylko 2 z 13 takich pacjentów miało odpowiedź na lek. W związku z tym nilotynib może odgrywać ograniczoną rolę u pacjentów z ALL ze stopniem Ph-dodatnim.
Stwierdziliśmy, że nilotynib wydłuża odstęp QTcF u niektórych pacjentów. Jedna niewyjaśniona nagła śmierć została zgłoszona poza analizą czasu obserwacji. To odkrycie wskazuje na potrzebę dokładnego monitorowania zdarzeń sercowych i zaburzeń rytmu serca u wszystkich pacjentów otrzymujących nilotynib oraz ścisłego unikania leków, które mogą przedłużyć odstęp QTcF.
Podsumowując, nilotynib ma względnie korzystny profil bezpieczeństwa, a wstępne wyniki uzyskane w stosunkowo krótkim okresie obserwacji wskazują, że lek jest aktywny w CML. W fazie 2 badania nilotynibu i innych inhibitorów BCR-ABL, takich jak dazatynib, 24 trwają u pacjentów z CML.
[patrz też: seminogram kraków, gabinet psychoterapii szczecin, argan oil wlasciwosci ]
[patrz też: cezal kraków, koam skoczów, lutinus cena ]