Nilotynib w CML z imatinibem i pozytywnym chromosomem Philadelphia ALL czesc 4

Ekspozycja na poziomie stacjonarnym była większa przy 400 mg dwa razy na dobę niż przy dawce dziennej 800 mg, a wzrost dawki był proporcjonalny do dawki między 400 mg dwa razy na dobę i 600 mg dwa razy na dobę (Figura 1). Średni poziom minimalny w surowicy w stanie ustalonym wynosił 1,0 .M przy 400 mg na dobę, 1,7 .M przy 400 mg dwa razy na dzień i 2,3 .M przy 600 mg dwa razy na dobę. Wszystkie najniższe poziomy przekraczały 50-procentowe hamujące stężenie fosforylacji komórkowej BCR-ABL (20 do 57 nM, zależnie od typu komórki) i 32 z 33 mutantów kinazy BCR-ABL (19 do 709 nM) .12
Profil bezpieczeństwa
W dawkach do 600 mg na dobę nie obserwowano toksycznego działania ograniczającego dawkę. Efekty toksyczne ograniczające dawkę wystąpiły u 18 pacjentów w dawkach większych niż 600 mg. Skutki takie obejmowały zwiększenie stężenia bilirubiny (głównie stopnia 3), głównie bilirubiny pośredniej (dziewięciu pacjentów); podwyższenie poziomu 3 stopnia aminotransferazy (trzech pacjentów); podwyższenie poziomu 4 w poziomie lipazy (jeden pacjent); podwyższenie poziomu 3 lub 4 stopnia amylazy i lipazy (dwóch pacjentów, z których jeden miał zapalenie trzustki stopnia 2.); Hematologiczne efekty toksyczne stopnia 4. (dwóch pacjentów); i krwiak podtwardówkowy stopnia 3. (jeden pacjent). Metoda ciągłej ponownej oceny zmodyfikowanej wykazała, że 600 mg podawana dwa razy na dobę jest maksymalną tolerowaną dawką. (Prawdopodobieństwo wystąpienia toksyczności ograniczającej dawkę wynosiło 0,30, co omówiono w Dodatku uzupełniającym).
Tabela 2. Tabela 2. Zdarzenia niepożądane zgłaszane przez co najmniej 4 procent pacjentów. Tabela 2 przedstawia listę zdarzeń niepożądanych o częstości występowania co najmniej 4 procent, które potencjalnie były związane z nilotynibem. Małopłytkowość (21 procent) i neutropenia (14 procent) były głównie stopnia 3. lub 4. i wydawały się zwiększać wraz ze wzrostem dawek leku. Świąd, wysypka i sucha skóra były prawie wyłącznie stopnia 1. lub 2. Gdy wszystkie kategorie wysypki zostały połączone, pojawił się wzrost dawki związany z podaniem dawki.
Nasilenie stopnia 3 poziomów aminotransferazy alaninowej i aminotransferazy asparaginianowej było rzadkie i obserwowano w dawkach dobowych 600 mg lub więcej. Zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej, sprzężonej i niezwiązanej stanowiło 14 procent zdarzeń niepożądanych. Wzrosty te były głównie w niezwiązanej bilirubinie i nie towarzyszyło im zwiększenie poziomu aminotransferazy lub dowód nasilonej hemolizy; podwyższone poziomy często występowały podczas pierwszego tygodnia terapii. Częstość i stopień wzrostu stężenia bilirubiny wzrastał wraz ze wzrostem ilości nilotynibu. Elewacje często ustępowały samoistnie po dalszym podawaniu nilotynibu. Występowała dodatnia korelacja (P = 0,009) między obecnością sekwencji (TA) 7 / (TA) 7 w regionach promotora genu kodującego glukuronosylotransferazę 1A1 bilirubiny, difosfoglukuronianu (UDP), genotyp związany z zespołem Gilberta, 22 oraz częstość podwyższonych poziomów bilirubiny 3. lub 4. stopnia, jak również wyższy średni poziom bilirubiny. Wśród 14 pacjentów z zespołem Gilberta 7 miało podwyższenie poziomu bilirubiny, w porównaniu z 10 z 97 pacjentów, którzy nie mieli zespołu.
U jednego pacjenta stwierdzono podwyższenie poziomu 3 poziomu amylazy, a u 6 pacjentów stwierdzono podwyższenie poziomu lipazy o 3 lub 4; spośród tych sześciu pacjentów trzy osoby zgłaszały bóle brzucha
[patrz też: jąkanie wczesnodziecięce, jak namówić alkoholika na leczenie, apteka internetowa rzeszów ]
[patrz też: https przegladarka skierowan, ile kosztują badania wysokościowe, nfz skierowania do sanatorium zwroty ]