Nilotynib w CML z imatinibem i pozytywnym chromosomem Philadelphia ALL

Oporność na mesylan imatinibu może wystąpić w przewlekłej białaczce szpikowej (CML). Przedkliniczne badania in vitro wykazały, że nilotynib (AMN107), nowy inhibitor kinazy tyrozynowej BCR-ABL, jest silniejszy niż imatinib przeciwko komórkom CML od 20 do 50 razy. Metody
W badaniu fazy zwiększania dawki przydzielono 119 pacjentów z oporną na imatynib CML lub ostrą białaczką limfoblastyczną (ALL) w celu otrzymania nilotynibu doustnie w dawkach 50 mg, 100 mg, 200 mg, 400 mg, 600 mg, 800 mg, i 1200 mg raz na dobę oraz 400 mg i 600 mg dwa razy na dobę.
Wyniki
Typowymi zdarzeniami niepożądanymi były mielosupresja, przejściowa pośrednia hiperbilirubinemia i wysypki. Z 33 pacjentów z blastyczną fazą choroby 13 miało odpowiedź hematologiczną, a 9 miało odpowiedź cytogenetyczną; z 46 pacjentów z fazą przyspieszoną, 33 miało odpowiedź hematologiczną, a 22 miało odpowiedź cytogenetyczną; 11 z 12 pacjentów z przewlekłą fazą miało całkowitą remisję hematologiczną.
Wnioski
Nilotynib ma względnie korzystny profil bezpieczeństwa i jest aktywny w CML opornej na imatynib. (Numer ClinicalTrials.gov, NCT00109707.)
Wprowadzenie
Chimeryczny gen BCR-ABL, utworzony przez tworzenie chromosomu Philadelphia (Ph), koduje białko fuzyjne, BCR-ABL. Nieuregulowana aktywność kinazy tyrozynowej ABL w BCR-ABL jest przyczyną przewlekłej białaczki szpikowej (CML). Mezylan imatinibu, inhibitor kinazy tyrozynowej BCR-ABL, poprawia wyniki w CML.1,2 Jednak roczna szybkość progresji podczas leczenia CML w fazie przewlekłej imatinibem wynosi 4 procent.3 Imatynib jest aktywny sam lub w skojarzeniu z innymi lekami. nowo zdiagnozowaną ostrą białaczkę limfoblastyczną z dodatnim wynikiem klinicznym (ALL) .4-7
Nilotynib (AMN107, Novartis) jest nowym, działającym doustnie inhibitorem kinazy tyrozynowej o właściwościach aminopirymidynowych, który działa silniej przeciwko komórkom CML in vitro niż imatynib. 8 Podobnie jak imatynib, nilotynib działa poprzez konkurencyjne hamowanie w miejscu wiążącym ATP. BCR-ABL, prowadząc do zahamowania fosforylacji tyrozyny białek biorących udział w wewnątrzkomórkowym przekazywaniu sygnału, w którym pośredniczy BCR-ABL. Nilotynib ma wyższe powinowactwo wiązania i selektywność do kinazy ABL niż imatinib. Ma także 20 do 50-krotną aktywność hamującą imatynibu w liniach komórkowych CML wrażliwych na imatynib i 3-7 razy aktywność w liniach komórkowych opornych na imatynib. Nilotynib był również aktywny w 32 z 33 linii komórek opornych na imatynib ze zmutowanymi kinazami ABL.8-12 Ten raport podsumowuje wyniki badania eskalacji dawki nilotynibu w fazie u pacjentów z CML i Ph-dodatnim ALL, u których choroba była oporna na imatinib.
Metody
Pacjenci
Pacjenci z F-dodatnią oporną na imatynib CML lub ALL byli uprawnieni. Przyspieszone i blastyczne fazy CML zdefiniowano jak opisano wcześniej.13-16 Pacjenci z liczbą płytek krwi 800 000 na milimetr sześcienny lub więcej lub z ewolucją klonalną również uważali, że mają przyspieszoną fazę choroby. Ewolucja klonów była określona przez obecność dodatkowych nieprawidłowości chromosomalnych w komórkach Ph-dodatnich, z wyjątkiem wariantów translokacji Ph, utraty chromosomu Y lub nieprawidłowości konstytucyjnych.13,14 Pacjenci z jedynie ewolucją klonalną mają lepsze rokowanie i byli analizowani osobno. 17 Pacjentów z CML z opornością na imatynib włączono do badania po pierwszych czterech kohortach
[przypisy: testy osobowości i temperamentu, lek po terminie ważności, osoba zależna definicja ]
[patrz też: poradnia uzależnień warszawa, testy osobowości i temperamentu, lek bez recepty na zapalenie ucha ]