Stymulujące autoprzeciwciała wobec receptora PDGF w twardzinie układowej ad 9

Aktualne dane in vitro wskazują, że te przeciwciała rozpoznają i aktywują PDGFR jako główny cel. Dane mogą również sugerować, że zwłóknienie w sklerodermii jest wyzwalane przez nagromadzenie tych aktywujących autoprzeciwciał we krwi. Analizując kaskadę zainicjowaną przez PDGF in vitro, ostatnio zaobserwowaliśmy, że czynniki wzrostu i ROS regulują białka Ras w pozornie nowatorski sposób.8 W prawidłowych komórkach pierwotnych białka Ras są utrzymywane na niskim poziomie przez ciągłą degradację proteasomalną. W tym ustawieniu PDGF przejściowo indukuje ROS poprzez ERK1 / 2 i ostatecznie zapobiega degradacji Ras przez proteasomy.8 Sklerodermalna IgG aktywuje PDGFR, ale replikuje działanie PDGF tylko częściowo. Monitorowaliśmy reakcję komórek twardziny w hodowli w warunkach pozbawionych surowicy. Komórki utrzymywały wysoką produkcję ROS, ale po dniu lub dwóch szybkość wytwarzania ROS powoli zmniejszała się. Postawiliśmy hipotezę, że przeciwciała przeciwko PDGFR pozostają w błonie przez dłuższy czas niż PDGF i generują bardziej trwały bodziec. Figura 5 jest schematycznym schematem ścieżki, którą uważamy za aktywowaną przez przeciwciała za pomocą PDGFR.
Przeanalizowaliśmy również krótkoterminowe i długoterminowe efekty biologiczne stwardniałej IgG w prawidłowych komórkach – mianowicie, wytwarzanie ROS i ekspresję genów kolagenu, odpowiednio. Fenotypy, które tutaj opisujemy, ściśle odzwierciedlają cechy fibroblastów twardziny. Aktywacja transkrypcji genów kolagenu i genu kodującego .-aktynę mięśni gładkich powoduje pojawienie się miofibroblastów i zwłóknienia. Wcześniej zauważyliśmy, że fibroblasty pochodzące od pacjentów ze sklerodermą ulegają szybkiemu starzeniu i akumulują DNA oraz aberracje chromosomowe 8 – proces, który może wyjaśniać utratę komórek w przewlekłych zmianach. Ponadto, dane te wskazują, że wczesną, ograniczoną twardzinę (czas trwania, mniej niż 5 lat) można odróżnić od późnej choroby (czas trwania, ponad 10 lat) na podstawie aktywności przeciwciał indukujących ROS. Pozostaje sprawdzić, czy aktywność indukującą ROS można wykryć przed pojawieniem się objawów klinicznych.
Podsumowując, zidentyfikowaliśmy agonistyczne przeciwciała przeciwko PDGFR u pacjentów ze sklerodermią. Te przeciwciała wydają się wywoływać wewnątrzkomórkową pętlę, która obejmuje Ha-Ras, ERK1 / 2 i ROS, co prowadzi do zwiększonej ekspresji genu kolagenu. Oczyszczenie przeciwciał anty-PDGFR stymulujących ROS i wyniki testów ich aktywności biologicznej jako oczyszczonych klonów silnie dowodzą, że przeciwciała te odgrywają przyczynową rolę w patogenezie twardziny. Jednak bezpośredni dowód czekają badania in vivo i walidacja u większej liczby pacjentów z innych populacji.
[hasła pokrewne: hibitan, jąkanie wczesnodziecięce, apteka internetowa rzeszów ]
[patrz też: mekong nowy sącz, twp wyszków, hibitan ]