Tenofowir DF i Emtrycytabina vs. Zydowudyna i Lamiwudyna

Pacjenci z utrzymującym się poziomem RNA HIV poniżej 400 kopii na mililitr w 48. tygodniu lub później. Gallant i in. (19 wyd.) opisują wyższość schematu fumaranu dizoproksylu tenofowiru (DF), emtrycytabiny i efawirenzu w kontrolnym schemacie zydowudyny, lamiwudyny i efawirenzu pod względem supresji replikacji ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) . Dwa źródła uprzedzeń kompromitują ten wniosek: po pierwsze, otwarty projekt badania z nieproporcjonalną liczbą przypadków przerwania z powodów innych niż niepowodzenie wirologiczne w grupie kontrolnej, a po drugie, wydanie komunikatu prasowego2, podczas gdy badania trwały, ogłaszając wyższość schematu DF-emtrycytabiny tenofowiru po tymczasowej analizie po 24 tygodniach. W ostatnim przeglądzie tego badania przeprowadzonego przez Food and Drug Administration (FDA), przeprowadzono 3 10 analiz wrażliwości według różnych metod w celu ponownego zaklasyfikowania pacjentów, którzy przedwcześnie przerwali leczenie kontrolne z powodów innych niż niepowodzenie wirologiczne w dowolnym momencie lub po informacji prasowej. zostało wydane. Jak pokazano w Tabeli 1, w dwóch reprezentatywnych analizach zmniejszono wielkość różnicy leczenia między dwiema badanymi grupami, chociaż analizy te zasadniczo wspierały podstawową analizę skuteczności (patrz także Dodatek Aneks, dostępny wraz z pełnym tekstem tego listu na stronie www .nejm.org). Analizy wrażliwości są ważnym środkiem w badaniu rzetelności efektu leczenia; jednak źródła potencjalnych błędów powinny być krytycznie omawiane w raportowaniu badań klinicznych, szczególnie gdy leczenie nie jest zaślepione, ponieważ mogą one znacząco wpłynąć na interpretację wyników.
Katherine A. Laessig, MD
Linda L. Lewis, MD
Thomas S. Hammerstrom, Ph.D.
Food and Drug Administration, Silver Spring, MD 20993
katherine. [email protected] hhs.gov
3 Referencje1. Gallant JE, DeJesus E, Arribas JR, i in. Tenofowir DF, emtrycytabina i efawirenz w porównaniu z zydowudyną, lamiwudyną i efawirenzem na HIV. N Engl J Med 2006; 354: 251-260
Full Text Web of Science MedlineGoogle Scholar
2. Gilead ogłasza wstępne 24-tygodniowe dane z badania 934 porównujące Viread i Emtriva do Combivir zarówno w połączeniu z efawirenzem u pacjentów z HIV. Komunikat prasowy Gilead Sciences, Foster City, Kalifornia, 26 sierpnia 2004 r. (Dostęp do 18 maja 2006 r., Pod adresem http://www.gilead.com/wt/sec/pr_607254.)
Google Scholar
3. Przeglądy naukowe Viread i Truvada, etykiety produktów i listy zatwierdzające. Rockville, Md .: Urząd ds. Zarządzania Żywnością i Lekami, Biuro Programów Zarządzania, Wydział Wolności Informacji, 2006.
Google Scholar
Gallant i in. Wyraźnie wyłączone z analizy genotypowej 22 pacjentów włączonych do badania wykazało początkową oporność na nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTI). W tym wykluczeniu kryło się założenie, że podstawowa oporność wykluczy wirusologiczną supresję. Autorzy nie wykluczali jednak pacjentów z wyjściową opornością na leki towarzyszące nukleozydowej odwrotnej transkryptazy (NRTI), które porównywano w badaniu W jaki sposób tacy pacjenci radzili sobie – zarówno ci z podstawowymi mutacjami oporności na NRTI, jak i tymi, którzy nie mieli wyjściowych mutacji oporności na NRTI – rzucą światło na wpływ wyjściowej oporności na wynik wirusologiczny, potencjalnie kwestionując pogląd, że opór jest przyczyną raczej niż skutkiem viremia. Ponadto, chociaż autorzy wykazali wyższość tenofowiru wobec zydowudyny pod względem zachowania tłuszczu kończyn mierzonego za pomocą absorpcjometrii rentgenowskiej o podwójnej energii, pominęli porównanie gęstości mineralnej kości (BMD) w dwóch badanych grupach. Wcześniej, w dużej próbie skuteczności, porównującej tenofowir ze stawudyną, oba leki w skojarzeniu z efawirenzem i lamiwudyną wykazały większą utratę BMD do 144 tygodnia przy zastosowaniu tenofowiru.1
Elizabeth R. Jenny-Avital, MD
Centrum Medyczne Jacobi, Bronx, NY 10461
[email protected] net
Dr Jenny-Avital zgłasza, że otrzymywał opłaty za konsultacje i rozmowy z GlaxoSmithKline.
Odniesienie1. Gallant JE, Staszewski S, Pozniak AL, et al. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania fumaranu tenofowiru w porównaniu ze stawudyną w leczeniu skojarzonym u pacjentów uprzednio nie leczonych antyretrowirusowo: 3-letnie badanie z randomizacją. JAMA 2004; 292: 191-201
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
Odpowiedź
Autorzy odpowiadają: dr Laessig i współpracownicy twierdzą, że wnioski z badania zostały skompromitowane przez tymczasową informację prasową i projekt open-label. Przeprowadzili analizy wrażliwości, biorąc pod uwagę, że 51 pacjentów zmieniło terapię i zostali sklasyfikowani jako nieleczeni, mimo że poziom HIV RNA był mniejszy niż 400 kopii na mililitr po wydaniu komunikatu prasowego z 26 sierpnia 2004. W rzeczywistości znaleźliśmy że 45 z tych 51 pacjentów przerwało badanie leków przed tą datą (mediana, 128 dni wcześniej). Tylko sześciu pacjentów (trzech z każdej z grup) zmieniło terapię po tej dacie.
Rozumiemy potencjał stronniczości z powodu różnic w tempie odstawiania w otwartym badaniu. Uważamy jednak, że ta wada jest równoważona zaletą w otwartym badaniu, polegającym na możliwości oceny wpływu na skuteczność różnic w obciążeniu tabletkami lub częstości podawania, co nie byłoby możliwe w badaniu kontrolowanym placebo. Jak omówiono w naszym raporcie, najczęstszym działaniem niepożądanym prowadzącym do przerwania leczenia była anemia, która była obiektywną miarą. W grupie kontrolnej zydowudyna-lamiwudyna, 9 procent pacjentów przerwało uczestnictwo z powodu zdarzeń niepożądanych, jak określono w analizie FDA dotyczącej czasu do utraty odpowiedzi wirusologicznej.1,2 To stwierdzenie jest zgodne z tym, co zaobserwowano w innych badaniach klinicznych. w którym zastosowano ten sam schemat kontrolny. Na przykład w dużym, podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniu (CNA 30024), w którym zastosowano ten sam schemat kontrolny, 16 procent pacjentów przerwało uczestnictwo z powodu zdarzeń niepożądanych. 3.4 Ponadto w naszym badaniu (Badanie 934) i CNA 30024, podobny odsetek pacjentów w grupach kontrolnych (odpowiednio 14 procent i 11 procent) zaprzestał leczenia z powodu innych przyczyn (np. ciąża, wycofanie zgody, utrata nadzoru i nieprzestrzeganie, między innymi ) .2-4 Ponadto, podobny odsetek pacjentów w grupach kontrolnych (odpowiednio 73% i 71%) uzyskał odpowiedź wirusologiczną (poziom RNA HIV <400 kopii na mililitr) w tygodniu 48.2.3. pozostajemy pewni integralności zgłoszonych wyników badań.
dr Jenny-Avital zażądała wyników skuteczności obejmujących pacjentów z wyjściowymi mutacjami oporności na NRTI i bez nich. Taka analiza jest mniej prosta niż porównanie wyników dla pacjentów z opornością na NNRTI i bez niej, ponieważ wpływ mutacji NRTI na podatność na NRTI jest znacznie bardziej
[hasła pokrewne: siłownie plenerowe, mrt test, jak namówić alkoholika na leczenie ]